Эффективность применения ривароксабана (Ксарелто) для лечения термоиндуцированных тромбозов после эндовенозной лазерной коагуляции

Эффективность применения ривароксабана (Ксарелто) для лечения термоиндуцированных тромбозов после эндовенозной лазерной коагуляции

Фокин А.А.1, Борсук Д.А.2, Казачков Е.Л.3

1) Кафедра хирургии института дополнительного профессионального образования Южно-Уральского государственного медицинского университета Минздрава РФ,
2) Клиника флебологии и лазерной хирургии, ООО «Васкулаб»,
3) Кафедра патологической анатомии и судебной медицины Южно-Уральского государственного медицинского университета Минздрава РФ, Челябинск, Россия

Цель работы: оценка эффективности применения ривароксабана для лечения термоиндуцированных тромбозов (endothermal heat-induced thrombosis – EHIT) после эндовенозной лазерной коагуляции (ЭВЛК) подкожных вен.

В проспективное исследование включено 1326 больных, которым было выполнено 1514 ЭВЛК. В 1091 (72,1%) случае коагуляции была подвергнута большая подкожная вена, в 124 (8,2%) – передняя добавочная подкожная вена и в 299 (19,7%) – малая подкожная вена. Термоиндуцированный тромбоз развился в 21 (1,4%) случае: в 19 – в бассейне большой подкожной вены и в 2 случаях – в передней добавочной подкожной вене. В бассейне малой подкожной вены термоиндуцированных тромбозов не наблюдалось. В 9 случаях наблюдался EHIT 1 класса (по классификации Kabnick L.S.), в 10 случаях – 2 класса и в 2 случаях – 3 класса. Всем пациентам с EHIT был назначен ривароксабан: больным с EHIT 1 класса – в дозе 20 мг 1 раз в сутки, больным с EHIT 2 и 3 классов – по 15 мг 2 раза в день.

В 1 (4,8%) случае препарат пришлось отменить на 2 сутки ввиду развития диспептических явлений. У всех больных отмечен полный регресс термоиндуцированного тромба в сроки 6-25 дней. Случаев клинических проявлений тромбоэмболии легочной артерии отмечено не было.

Сделан вывод, что в клинической практике EHIT представляет важную и недостаточно изученную проблему. Ривароксабан может применяться как пероральный препарат для лечения термоиндуцированных тромбозов после ЭВЛК. Необходимы дальнейшие исследования для изучения его эффективности и профиля безопасности.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: термоиндуцированный тромбоз, эндовенозная лазерная коагуляция, ривароксабан.

Стр. 97-101


Введение

За последнее время малоинвазивные методы ликвидации рефлюкса по магистральным подкожным венам, такие как эндовенозная лазерная коагуляция (ЭВЛК) и радиочастотная абляция, стали применяться в качестве методик выбора у большинства больных с варикозным расширением вен, что позволило перевести лечение этих пациентов из стационара в амбулаторные условия. Однако вскоре после внедрения указанных технологий все чаще начали регистрировать новое осложнение – термоиндуцированный тромбоз, связанный с выходом тромботических масс из коагулированных подкожных в интактные глубокие вены.

Впервые термин термоиндуцированный тромбоз (в англоязычной литературе – endothermal heat-induced thrombosis) был введен в клиническую практику в 2005 г. после выхода работ L.S. Kabnick и соавт. и с тех пор получил устойчивую аббревиатуру EHIT [1]. В то же время устоявшегося русскоязычного термина и аббревиатуры на сегодняшний день пока нет. Также Kabnick L.S. внедрил классификацию EHIT, которая включает четыре класса: 1 – тромб около соустья, без распространения в глубокую вену; 2 – тромб переходит в глубокую вену и перекрывает не более 50% ее просвета; 3 – тромб переходит в глубокую вену и перекрывает более 50% ее просвета; 4 – окклюзия глубокой вены. Существует и другая классификация, предложенная Lawrence P.F., состоящая из 6 уровней распространения термоиндуцированного тромба для большой подкожной вены (БПВ) и 4 уровней для малой подкожной вены (МПВ) [2, 3]. Однако классификация Kabnick L.S. получила большее распространение.

Сегодня продолжаются споры о механизмах формирования и факторах риска развития EHIT. На этот счет в литературе можно встретить противоречивые данные, которые обобщены нами в табл. 1. Кроме того, нет однозначного понимания, когда термоиндуцированный тромб лизируется, а когда приводит к эмболии. Также не ясно, когда такой тромб является угрожающим по развитию клинически значимой тромбоэмболии лёгочной артерии.

Таблица 1. Данные литературы по известным факторам риска
развития термоиндуцированных тромбозов (EHIT).

Факторы, увеличивающие
риск развития EHIT		 Факторы, не влияющие
на риск развития EHIT
Возраст [7]
Мужской пол [8, 10]
Недостаточность СФС [9]
Позиция катетера ближе 2 см к СФС [11]
Большой приустьевой диаметр БПВ [4, 7, 9]
Приустьевой диаметр БПВ больше 8 мм [2]
Приустьевой диаметр БПВ больше 10 мм [12]
Продолжительность процедуры более 40 минут [12]
Симультанная флебэктомия [7]
ТГВ в анамнезе [2, 4, 13]
Высокий риск ТГВ по шкале Каприни [10]
Мутация V фактора [8]
Лечение малой подкожной вены [8]
Применение аспирина [8]		 Позиция катетера [10, 14]
Диаметр вены [10]

Примечание: СФС – сафено-феморальное соустье; БПВ – большая подкожная вена; ТГВ – тромбоз глубоких вен.

В настоящий момент нет и единой тактики лечения больных с разными классами термоиндуцированных тромбозов. Большинством специалистов рекомендуется лечение EHIT низкомолекулярными гепаринами парентерально [1-6]. Однако после появления пероральных препаратов для лечения тромбоза глубоких вен, таких как ривароксабан, вполне обоснованным представляется их применение и у пациентов с термоиндуцированными тромбозами.

Целью настоящей работы явилась оценка эффективности применения ривароксабана для лечения термоиндуцированных тромбозов после ЭВЛК.

Материалы и методы

В проспективное неконтролируемое исследование вошли 1326 больных, оперированных с сентября 2014 г. по февраль 2016 г., которым было выполнено 1514 операций ЭВЛК. Средний возраст составил 52±15,9 лет (диапазон 16-88 лет). Женщин было 1005 (75,8%), мужчин – 321 (24,2%). Распределение по клиническим классам в соответствии с классификацией СЕАР было следующим: 2 класс – 947 (62,5%), 3 класс – 186 (12,3%), 4 класс – 256 (16,9%), 5 класс – 50 (3,3%), 6 класс – 75 (5%) больных.

В 1091 (72,1%) случае коагуляции была подвергнута БПВ, в 124 (8,2%) случаях – передняя добавочная подкожная вена (ПДПВ) и в 299 (19,7%) случаях – МПВ. Операция ЭВЛК выполнялась под тумесцентной анестезией с автоматической тракцией световода, аппаратом с длиной волны 1470 Нм, на мощности 5-10 Вт. Линейная плотность энергии составляла от 50 до 110 Дж/см. Диаметр вен, подвергнутых коагуляции, в приустьевом отделе составил от 4 до 38 мм (в среднем 13±4,1 мм).

Термоиндуцированный тромбоз развился в 21 (1,4%) случае: в 19 – в бассейне БПВ и в 2 случаях – в ПДПВ. В бассейне МПВ термоиндуцированных тромбозов не наблюдалось. Из 21 EHIT в 9 случаях наблюдался тромбоз 1 класса (по Kabnick L.S.), в 10 случаях – 2 класса и в 2 случаях – 3 класса. Таким образом, термоиндуцированный тромбоз 2-3 класса (рис. 1) развился в 12 (0,8%) случаях.


Ультразвуковая картина при термоиндуцированном тромбозе

Рисунок 1. Ультразвуковая картина при термоиндуцированном тромбозе.
а – тромбоз 2 класса (по Kabnick L.S.); б – тромбоз 3 класса (по Kabnick L.S.).


Всем больным с EHIT 1 класса назначался ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки, больным с EHIT 2 и 3 классов EHIT ривароксабан назначался по 15 мг 2 раза в день.

Результаты

В 1 (4,8%) случае ривароксабан пришлось отменить на 2 сутки ввиду развития диспептических явлений. Данному больному был назначен эноксапарин в лечебной дозе подкожно. Также у 1 (4,8%) пациентки, получающей ривароксабан по 15 мг 2 раза в сутки, развилось носовое кровотечение, купированное самостоятельно, не потребовавшее отмены препарата.

У всех больных отмечен полный регресс термоиндуцированного тромба в сроки от 6 до 25 дней (рис. 2). Случаев клинических проявлений тромбоэмболии легочной артерии отмечено не было.


Регресс термоиндуцированного тромба на фоне лечения

Рисунок 2. Регресс термоиндуцированного тромба на фоне лечения.
а – вторые сутки после эндовенозной лазерной коагуляции (ЭВЛК), диагностирован EHIT 2 класса по Kabnick L.S.;
б – лизис термоиндуцированного тромба на 14 сутки после ЭВЛК.


Обсуждение

Несмотря на продолжающиеся споры о механизмах образования термоиндуцированных тромбозов, развитие технологий, наряду с изучением факторов риска тромбозов и улучшением понимания патофизиологических процессов их формирования, снизило частоту EHIT, однако исключить полностью это осложнение из клинической практики пока не представляется возможным. В табл. 2 представлены результаты анализа наиболее авторитетных и цитируемых публикаций по данной проблеме за последние годы, из которой видно, что частота развития термоиндуцированных тромбозов по-прежнему остается высокой. В то же время, по результатам анализа нашей работы, после 1514 ЭВЛК EHIT развился в 21 (1,4%) случае, из которых 2-3 класс по Kabnick наблюдался в 12 (0,8%) случаях. Применение ривароксабана у этой категории больных показало свою эффективность.

Таблица 2. Частота развития термоиндуцированных тромбозов (EHIT).

Автор Год публикации Количество
процедур		 Частота EHIT после ЭВЛК Частота EHIT после РЧА
Min R.J., et al. [15] 2003 499 0% –
Mozes G., et al. [11] 2005 56 (ДС выполнено только в 39) 7,7%* –
Puggioni A., et al. [13] 2005 77/53 (ДС выполнено только в 54/11) 2,3%* 0%
Marsh P., et al. [16] 2010 350/2 470 0,9% 0,2%
Lawrence P.F., et al. [2] 2010 500 – 2,6%
Haqqani O.P., et al. [14] 2011 73 – 2,7%
Lin J.C., et al. [9] 2012 312 3,3% 3,1%
Rhee S.J., et al. [10] 2013 234/285 6,4% 2,1%
Jacobs C.E., et al. [8] 2014 277 – 4%
Kane K., et al. [6] 2014 528 5,1% –
Sufian S., et al. [7] 2015 2 168 0,9% –
Ryer E.J., et al. [4] 2016 842 5,1%

Примечание: ЭВЛК – эндовенозная лазерная коагуляция; РЧА – радиочастотная аблация; ДС – дуплексное сканирование; * – операции выполнялись под наркозом или спинальной/эпидуральной анестезией в сочетании с тумесцентной анестезией.

Говоря об эффективности применения антикоагулянтов у больных с термоиндуцированными тромбозами, нельзя не упомянуть о структуре этих тромбов. Нами выполнено гистологическое исследование такого тромба, забранного при кроссэктомии у больного через неделю после ЭВЛК; этот больной не входил в данное исследование. Было установлено, что структура тромботических масс соответствует красному тромбу; среди компонентов преобладают цельные и гемолизированные эритроциты, сеть фибрина, обрывки фуксинофильных волокон (зрелый коллаген); в тромботических массах встречаются разрозненные клетки, напоминающие эндотелий, в состоянии дистрофии (рис. 3). Таким образом, по большей своей части гистологическая структура EHIT напоминает обычный красный тромб с включениями зрелого коллагена и единичных эндотелиоцитов в состоянии дистрофии, что говорит об обоснованности лечения антикоагулянтами данной категории больных.


Гистологическое исследование термоиндуцированного тромба

Рисунок 3. Гистологическое исследование термоиндуцированного тромба (описание в тексте).
Окраска пикрофуксином по ван Гизону; ув. ×200.


Отдельного внимания заслуживают больные с термоиндуцированными тромбозами 1 класса. В этом случае тромб не выходит в глубокую венозную систему, что вносит определенную субъективность при оценке результата ЭВЛК у данной категории больных и расценивается многими специалистами как абсолютно стандартный положительный результат. В то же время наш опыт показывает, что EHIT 1 класса могут увеличиваться и представлять угрозу развития эмболии легочных артерий (рис. 4). Поэтому мы рекомендуем индивидуальный подход к этим больным, который может заключаться в ультразвуковом контроле в динамике с периодичностью 1 раз в неделю в течение первого месяца либо в назначении антикоагулянтной терапии в профилактических дозах, в том числе и новых пероральных антикоагулянтов, таких как ривароксабан.


Динамика течения термоиндуцированного тромба, возникшего после эндовенозной лазерной коагуляции (ЭВЛК)

Рисунок 4. Динамика течения термоиндуцированного тромба, возникшего после эндовенозной лазерной коагуляции (ЭВЛК). а – EHIT 1 класса (по Kabnick L.S.) в 1 сутки после ЭВЛК; б – тот же больной через 1 месяц после ЭВЛК; отмечено нарастание EHIT до 3 класса (по Kabnick L.S.); в – тот же больной через 26 дней после начала лечения ривароксабаном; отмечен полный лизис тромба.


Также нельзя не упомянуть о существующих классификациях EHIT. По большому счету, сегодня самой удобной из них является классификация Kabnick L.S. Классификация Lawrence P.F. в части выхода термоиндуцированного тромба в глубокие вены копирует классификацию Kabnick L.S. Однако в своей практике мы встречали тромбы 2 класса длиной до 6 см, которые были массивнее, чем тромбы 3 класса протяженностью около 2 см. Это говорит о том, что все имеющиеся на сегодняшний день классификации не отражают опасность развития клинически значимой тромбоэмболии легочной артерии, как и не дают однозначных ответов по тактике лечения EHIT. Кроме того, на сегодняшний день проблема EHIT недостаточно хорошо отображена в согласительных документах и клинических рекомендациях. Требуются дальнейшие исследования и метаанализ существующих работ для выработки наиболее оправданной стратегии лечения термоиндуцированных тромбозов.

Выводы

В клинической практике термоиндуцированные тромбозы представляют важную и недостаточно изученную проблему. Пероральный препарат ривароксабан может применяться для лечения термоиндуцированных тромбозов после ЭВЛК. Необходимы дальнейшие исследования для установления его эффективности и профиля безопасности у этой категории больных.


Литература/References

  1. Dexter D., Kabnick L., Berland T., et al. Complications of endovenous lasers. Phlebology. 2012; 27(Suppl 1): 40-45.
  2. Lawrence P.F., Chandra A., Wu M., et al. Classification of proximal endovenous closure levels and treatment algorithm. J. Vasc. Surg. 2010; 52(2): 388-393.
  3. Harlander-Locke M., Jimenez J.C., Lawrence P.F., et al. Management of endovenous heat-induced thrombus using a classification system and treatment algorithm following segmental thermal ablation of the small saphenous vein. J. Vasc. Surg. 2013; 58(2): 427-431.
  4. Ryer E.J., Elmore J.R., Garvin R.P., et al. Value of delayed duplex ultrasound assessment after endothermal ablation of the great saphenous vein. J. Vasc. Surg. 2016; 64(2): 446-451.
  5. Joh J.H., Kim W.S., Jung I.M., et al. Consensus Working Group. Consensus for the Treatment of Varicose Vein with Radiofrequency Ablation. Vasc. Specialist. Int. 2014; 30(4): 105-112.
  6. Kane K., Fisher T., Bennett M., et al. The incidence and outcome of endothermal heat-induced thrombosis after endovenous laser ablation. An. Vasc. Surg. 2014; 28(7): 1744-1750.
  7. Sufian S., Arnez A., Labropoulos N., Lakhanpal S. Endovenous heat-induced thrombosis after ablation with 1470 nm laser: Incidence, progression, and risk factors. Phlebology. 2015; 30(5): 325-330.
  8. Jacobs C.E., Pinzon M.M., Orozco J., et al. Deep venous thrombosis after saphenous endovenous radiofrequency ablation: is it predictable? An. Vasc. Surg. 2014; 28(3): 679-685.
  9. Lin J.C., Peterson E.L., Rivera M.L., et al. Vein mapping prior to endovenous catheter ablation of the great saphenous vein predicts risk of endovenous heat-induced thrombosis. Vasc. Endovasc. Surg. 2012; 46(5): 378-383.
  10. Rhee S.J., Cantelmo N.L., Conrad M.F., Stoughton J. Factors influencing the incidence of endovenous heat-induced thrombosis (EHIT). Vasc. Endovasc. Surg. 2013; 47(3): 207-212.
  11. Mozes G., Kalra M., Carmo M., et al. Extension of saphenous thrombus into the femoral vein: a potential complication of new endovenous ablation techniques. J. Vasc. Surg. 2005; 41(1): 130-135.
  12. Sermsathanasawadi N., Voravitvet T.Y., Chinsakchai K., et al. Risk factors for endovenous heat-induced thrombosis after endovenous radiofrequency ablation performed in Thailand. Phlebology. 2016; 31(8): 582-587.
  13. Puggioni A., Kalra M., Carmo M., et al. Endovenous laser therapy and radiofrequency ablation of the great saphenous vein: analysis of early efficacy and complications. J. Vasc. Surg. 2005; 42(3): 488-493.
  14. Haqqani O.P., Vasiliu C., O'Donnell T.F., Iafrati M.D. Great saphenous vein patency and endovenous heat-induced thrombosis after endovenous thermal ablation with modified catheter tip positioning. J. Vasc. Surg. 2011; 54(6 Suppl): 10-17.
  15. Min R.J., Khilnani N., Zimmet S.E. Endovenous laser treatment of saphenous vein reflux: long-term results. J. Vasc. Interv. Radiol. 2003; 14(8): 991-996.
  16. Marsh P., Price B.A., Holdstock J., et al. Deep vein thrombosis (DVT) after venous thermoablation techniques: rates of endovenous heat-induced thrombosis (EHIT) and classical DVT after radiofrequency and endovenous laser ablation in a single centre. Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2010; 40(4): 521-527.